CURARE ET CURARISANTS

CURARE ET CURARISANTS

Il y a plusieurs milliers d’années, un Indien qui chassait au bord de l’Amazone avec sa sarbacane et ses dards observa un faucon qui griffait l’écorce d’une certaine liane avant de se lancer sur sa proie: celle-ci mourut dès qu’il l’eut saisie dans ses serres. Imitant le rapace, l’homme frotta les pointes de ses dards sur la même écorce: désormais le gibier sur lequel il tirait tombait mort dès qu’il était touché. Par la suite, ses descendants trouvèrent plus pratique de préparer un extrait de la plante et d’en enduire leurs armes lorsqu’ils allaient à la chasse.

Le mot curare est la transcription phonétique du nom donné par les Indiens à cette liane – on sait maintenant qu’elle appartient, selon les régions, soit au genre Strychnos (Loganiacées), soit au genre Chondrodendron (Ménispermacées) – et au poison qu’ils en extraient. Sous la forme ourari , le terme apparaît pour la première fois en 1596 dans la relation de l’un des voyages en Guyane de sir Walter Raleigh, d’où ce navigateur, homme de guerre et homme politique, favori de la reine Élisabeth, décapité en 1618, rapporta en Europe les premiers échantillons de curare sur des flèches.

On doit à un père jésuite nommé José Gumilla, dans son livre El Orinoco ilustrado écrit vers 1740, la première description valable des effets du curare, «le plus violent poison existant sur la surface de la terre: l’homme blessé, ne fût-ce que d’une égratignure comme le ferait une épingle, voit son sang se coaguler et il meurt si vite qu’il peut à peine dire trois fois le nom de Jésus»; il observe aussi que le curare peut être mis dans la bouche et avalé sans danger s’il n’existe aucune blessure des gencives.

1. Les curares naturels

Dans la première moitié du XVI^e siècle, les chroniques des conquérants espagnols sont pleines de récits sur les flèches empoisonnées qui étaient tirées sur eux à l’arc par les tribus guerrières s’opposant à leur pénétration et dont ils apprenaient à connaître, à leurs dépens, les funestes effets (produits par le poison des pommes de mancenillier, avec lequel étaient enduites en général les flèches de guerre des Indiens): la mort après 24 à 72 heures d’atroces souffrances physiques et morales. Ces récits sont accompagnés de légendes qui sont restées attachées, à tort, au curare jusqu’à nos jours: préparation, entourée de secret et de rituels magiques, par une vieille femme enfermée dans une hutte, le poison n’étant jugé de bonne qualité que si elle succombait à l’inhalation des vapeurs toxiques (en réalité, le curare est préparé publiquement par les chasseurs eux-mêmes, et les vapeurs émanant de sa décoction n’ont aucune toxicité).

Pendant deux siècles et demi, on ne trouve dans les chroniques que deux ou trois observations qui se rapportent vraiment au curare: dans ces rares cas, il avait été emprunté par les guerriers aux pacifiques chasseurs à la sarbacane, dont la culture, très différente, était inférieure à la leur: ils ne connaissaient ni l’arc, ni les flèches.

Ce n’est qu’au milieu du XVIII^e siècle que les véritables curares commencent à être connus en Europe par les relations de pères jésuites établis en Amérique du Sud, tel le père J. Gumilla, et d’explorateurs, dont le premier fut le mathématicien et géodésien Charles-Marie de La Condamine (1745), et le plus illustre le savant et voyageur Alexander von Humboldt (1803). On leur doit des descriptions précises du mode de préparation (macération ou lixiviation aqueuse, puis concentration par la chaleur; l’extrait obtenu est recueilli dans des récipients divers qui servent à la classification des curares: tubes de bambou, calebasses, pots de terre), de l’origine botanique (Strychnée sur l’Orénoque, «ambihuasca» ailleurs) et enfin des effets toxiques du poison qui «tue tout bas».

Premières expérimentations

En 1828, le médecin et naturaliste François-Désiré Roulin et le chimiste Jean-Baptiste Boussingault isolent d’un curare un alcaloïde impur, la «curarine», vingt fois plus toxique. Deux ans après, l’origine botanique de certains curares est précisée par le botaniste Charles-Frédéric-Philippe von Martius. Des expériences sur l’animal sont effectuées en 1781 à Florence par l’anatomiste et physiologiste Felice Fontana, puis en Angleterre par le naturaliste et voyageur Charles Waterton et par sir Benjamin Collins Brodie, premier chirurgien de la reine Victoria, qui réussissent en 1815 à «ressusciter» une ânesse, «tuée» en 10 minutes par une injection de curare, en la soumettant à la respiration artificielle à l’aide d’un soufflet, mais c’est au grand physiologiste et penseur Claude Bernard, dont la première expérience, sur une grenouille, date de juin 1844, qu’on doit l’explication des effets surprenants de ce poison: sous son action, l’excitation d’un nerf moteur ne déclenche plus la contraction du muscle auquel il est relié; à forte dose, cette déconnexion de la jonction neuro-musculaire paralyse successivement les muscles du cou et de la face, des membres supérieurs puis inférieurs, les muscles abdominaux et thoraciques, et enfin le diaphragme, cette dernière étape entraînant la mort par asphyxie. Mais «seul l’élément moteur est atteint»: le muscle reste excitable, la sensibilité et la conscience sont intactes, «l’intelligence se trouve en quelque sorte enfermée toute vive dans un cadavre». Claude Bernard commet cependant une erreur en affirmant: «les nerfs, c’est-à-dire les tubes nerveux qui les composent, étaient donc complètement morts» – erreur rectifiée en 1870 par le médecin et physiologiste Alfred Vulpian: le curare n’agit pas sur le tronc nerveux mais sur la plaque motrice, point d’attache du nerf sur le muscle.

Les héritiers de Claude Bernard: physiologie de la jonction neuro-musculaire et pharmacologie du curare

Grâce à Claude Bernard, les physiologistes et les pharmacologistes disposaient, non seulement des principes philosophiques fondamentaux de la science expérimentale, mais d’un outil hautement spécifique, ce curare qui leur permettrait de démonter les mécanismes intimes de la jonction neuro-musculaire et d’en induire des concepts extrêmement féconds – tels ceux de synapse, de médiateur chimique, de récepteur – qui, appliqués au système nerveux central et à l’action des substances chimiques sur la cellule vivante, élargiraient, en un siècle, notre connaissance des phénomènes vitaux jusqu’à des horizons insoupçonnés.

Nos connaissances nous permettent de schématiser comme suit le mécanisme du déclenchement de la contraction du muscle par la stimulation du nerf, et son blocage par le curare au niveau de la synapse (cf. MUSCLES, fig. 4): le signal électrique (potentiel d’action) produit dans le neurone par la stimulation du nerf se propage le long de l’axone et provoque la libération d’acétylcholine par ses terminaisons: ce médiateur, diffusant dans la fente synaptique, est reconnu par les sites spécifiques de récepteurs situés sur la membrane post-synaptique (sarcolemme) et s’y lie. Cette liaison, en ouvrant des pores dans la barrière ionique membranaire, dépolarise la cellule musculaire: le potentiel d’action produit par la dépolarisation de la plaque motrice, en se propageant à travers le muscle, déclenche sa contraction. Mais l’acétylcholine est détruite très rapidement par la cholinestérase, présente à une concentration élevée à ce niveau, et la plaque motrice se repolarise en quelques millisecondes, redevenant excitable. Le curare est un antagoniste compétitif de l’acétylcholine: cela signifie que, lorsqu’il parvient dans le milieu extracellulaire de la plaque motrice, il va occuper la plus grande partie des sites récepteurs sarcolemmaux, abaissant la capacité d’accès de l’acétylcholine aux récepteurs à un seuil insuffisant pour amener la dépolarisation de la plaque motrice, donc la contraction du muscle.

Du poison au médicament

Claude Bernard écrit: «Le curare, à l’égal de beaucoup d’autres poisons énergiques, entrera certainement dans le domaine de la médecine, mais il serait nécessaire pour cela d’en connaître exactement la composition.» Il fallut attendre un siècle pour que, cette condition étant remplie, sa prédiction se vérifiât, avec une ampleur sans précédent.

En effet, le curare est resté un produit rare, de composition très variable, mal connue, et d’origine botanique incertaine jusqu’en 1943, année où les chimistes de la firme pharmaceutique américaine E. R. Squibb & Sons, O. Wintersteiner et J. D. Dutcher isolèrent un alcaloïde très actif, la d -tubocurarine (dont une structure bis-benzylisoquinoléinique comportant deux ammoniums quaternaires avait été proposée par le chimiste anglais H. King en 1935), d’un curare préparé, sous la surveillance d’un botaniste, par des Indiens du Haut-Amazone exclusivement avec des tiges et des écorces du Chondrodendron tomentosum Ruiz et Pavon, l’ambihuasca de Humboldt.

La fabrication industrielle de l’alcaloïde pur avait été précédée, en 1940, par celle d’un extrait purifié et biologiquement standardisé de curare: celle-ci avait été sollicitée par un neuropsychiatre américain nommé A. E. Bennett, qui s’en servit avec succès pour combattre les effets néfastes (fractures, luxations) des violentes contractions musculaires déclenchées par la convulsivothérapie, dont l’usage se répandait alors dans le traitement des dépressions nerveuses. Ayant observé, entre-temps, qu’il facilitait aussi l’examen pelvien des femmes psychotiques, il suggéra à un médecin de Squibb & Sons, L. H. Wright, de l’utiliser en anesthésie générale pour produire le relâchement des muscles abdominaux qui avait toujours été vivement souhaité par les chirurgiens et qui n’était obtenu jusqu’alors, au prix de grandes difficultés et de sérieux risques, qu’en augmentant la profondeur de l’anesthésie. L. H. Wright en parla avec un anesthésiste de Montréal, H. R. Griffith, qui réalisa avec succès en 1942 avec son confrère G. E. Johnson les premières interventions chirurgicales sous anesthésie assistée par un «curarisant ».

2. Les curarisants de synthèse

La véritable révolution amenée dans la pratique de l’anesthésie par un médicament qui assurait au chirurgien une profonde relaxation des muscles pendant toute la durée de l’intervention, avec peu de risques à condition de pratiquer la respiration artificielle, a donné une vive impulsion à la recherche de nouveaux dérivés doués des mêmes propriétés. Parmi les innombrables molécules synthétisées dans ce but, ne seront mentionnées ici que celles qui sont utilisées en France.

Dès 1946, alors sur le point de quitter l’Institut Pasteur et le chimiste Ernest Fourneau, pionnier de la chimie thérapeutique, dont il était l’intime collaborateur depuis quinze ans, le pharmacologiste Daniel Bovet, s’inspirant de la formule de la tubocurarine selon H. King et aussi des nombreux travaux antérieurs montrant l’activité curarisante de la plupart des ammoniums quaternaires, démontrait l’action élective d’un bis-ammonium de structure plus simple, dérivé de la quinoléine, et peu après celle d’un tris-ammonium encore plus simple, dérivé du pyrogallol synthétisé dans le laboratoire d’E. Fourneau, le triéthiodure de gallamine .

Au cours de l’année 1948, pendant que, indépendamment, les pharmacologistes W. D. M. Paton et Eleanor Zaimis et les chimistes R. B. Barlow et H. R. Ing mettaient en évidence l’activité curarisante des sels de décaméthonium (qui ne sont plus utilisés), le même Bovet, désormais à Rome, découvrait celle des sels de suxaméthonium (succinylcholine).

Depuis 1937, les équipes des chimistes Heinrich Wieland à Munich et Paul Karrer à Zurich isolent de nombreux alcaloïdes des curares en calebasses et des Strychnos qui servent à les préparer, et déterminent leur structure bis-indolique complexe. Le plus actif est la toxiférine qui est un bis-N -méthylammonium: si l’on remplace les N -méthyles par des N -allyles, on obtient l’alcuronium , dont le chlorure est parmi les plus utilisés en anesthésie depuis 1968.

Enfin, plusieurs bis-ammoniums dérivés des stérols sont expérimentés: le bromure de pancuronium , commercialisé en 1970, s’est montré jusqu’à présent le plus actif et le moins toxique et a acquis la faveur des anesthésistes.

Il est curieux de constater que, sur les douze curarisants jugés les plus intéressants en 1976 (cf. figure), neuf ont deux ammoniums et un en a trois; seuls un médicament récent et la tubocurarine elle-même – dont la molécule avait servi de modèle pour toutes les recherches pendant vingt-cinq ans – n’en ont qu’un: la structure bis (N ,N -diméthyl)ammonium attribuée par H. King à cet alcaloïde était erronée; on ne s’aperçut qu’en 1970 qu’il ne comporte qu’un ammonium, l’autre étant en réalité une (N -méthyl)amine tertiaire.

Selon leur mode d’action, on distingue les curarisants compétitifs , curarimimétiques, inhibiteurs de la dépolarisation ou pachycurares (alcaloïdes des curares, gallamine, alcuronium, pancuronium), assez grosses molécules rigides qui sont, comme le curare, des antagonistes compétitifs de l’acétylcholine, et les curarisants dépolarisants , acétylcholinomimétiques ou leptocurares (décaméthonium, suxaméthonium), petites molécules flexibles voisines de l’acétylcholine qui, comme cette dernière, dépolarisent au contraire la plaque motrice; mais la cholinestérase ne les détruit pas: elle ne se repolarise pas et ne redevient donc pas excitable tant que le leptocurare reste lié aux récepteurs.

3. L’utilisation clinique et les usages non médicaux

Au cours des interventions chirurgicales, les curarisants sont administrés par voie intraveineuse, pendant l’anesthésie, par un anesthésiste qui doit être compétent et bien équipé en moyens de contrôle et de réanimation. Le suxaméthonium, d’action très brève (de une à cinq min), est toujours utilisé en début d’anesthésie pour faciliter l’intubation trachéale nécessaire à la respiration artificielle. Les pachycurares, dont l’action est beaucoup plus durable (de vingt à soixante min), sont injectés ensuite à la dose juste nécessaire pour atteindre la relaxation souhaitée; lorsque celle-ci diminue, on réinjecte la moitié de la dose de départ. En fin d’intervention, on ne retire le tube trachéal que lorsque le malade est décurarisé, qu’il commence à se réveiller, qu’il respire spontanément et que son état cardio-vasculaire est stabilisé.

La curarisation selon cette méthode est pratiquement toujours utilisée en chirurgie abdominale (digestive et urologique), plus rarement en chirurgie endothoracique pour pallier les conséquences néfastes des contractions anormales des muscles respiratoires lors d’une thoracotomie ou de fractures multiples des côtes, en ophtalmologie pour éviter les mouvements intempestifs (toux) et en obstétrique pour que l’anesthésie soit la plus légère possible, car les anesthésiques généraux traversent facilement la barrière placentaire, contrairement aux curarisants qui, eux, ne la traversent pas et, par ailleurs, n’ont aucun effet sur l’utérus gravide. Le suxaméthonium est utilisé, en outre, pour éviter les accidents de la convulsivothérapie, et pour faciliter la réduction des fractures et luxations et les examens endoscopiques.

Version moderne de la sarbacane et des dards enduits de curare des Indiens, le «fusil hypodermique», qui lance une seringue à ailettes munie de son aiguille et contenant un curarisant, est employé pour capturer vivants les animaux sauvages destinés aux parcs zoologiques et aux cirques, et pour maîtriser, lorsqu’ils deviennent dangereux ou qu’ils ont besoin de soins, les fauves en captivité et les bestiaux devenus à demi-sauvages après un long séjour en liberté dans les pacages.

4. L’exemplarité de l’histoire du curare et son rôle important dans le développement des sciences de la vie

Peu de chapitres de l’histoire des sciences sont aussi exemplaires et enrichissants que celui du curare: nous y voyons se dérouler un panorama bigarré de l’évolution de l’esprit inventif de l’homme à travers les âges et du vaste réseau des multiples voies qu’il emprunte, divergeant à partir de chaque observation successive de la nature et convergeant vers la découverte de nouveaux moyens d’agir sur elle.

Lorsque les Européens, en mettant le pied sur le Nouveau Continent, y découvrent, à leurs dépens, ce redoutable poison qui répand la «mort volante» dans leurs rangs, et pendant les deux siècles qui suivent, la science reste trop intriquée avec la religion et la politique, et ils sont trop occupés par la conquête des territoires, au nom du Roi, et des âmes, au nom du Christ, et par la quête de l’Eldorado pour n’y voir rien d’autre que ses aspects meurtriers et magiques. Avec le siècle des Lumières, la voie de la raison se sépare de celle de la foi, et des esprits universels, dont chacun a assimilé toutes les connaissances acquises par la science naissante, font l’inventaire précis et complet des aspects matériels du curare. Le début du XIX^e siècle voit les grandes branches de la science se séparer à leur tour et croître avec vigueur, notamment la chimie, grâce à laquelle les alcaloïdes, principes actifs d’un grand nombre de drogues végétales, commencent à être isolés: narcotine (1803), morphine (1817), émétine (1817), strychnine (1818), quinine (1821), curarine (1828)... En 1844, lorsque Claude Bernard, âgé de trente et un ans, abandonne l’art dramatique pour entrer dans le laboratoire du chimiste Théophile-Jules Pelouze, il y trouve le curare, rapporté là onze ans auparavant par J. B. Boussingault revenant d’Amérique du Sud (où il avait participé aux campagnes du «libertador» Simon Bolívar comme officier d’état-major), et l’injecte à une grenouille «pour voir». C’est en réfléchissant ensuite sur ces expériences qu’il élabore les principes fondamentaux de la science expérimentale et donne leur essor à la physiologie et à la pharmacologie, mais elles lui révèlent dès l’abord les propriétés hautement spécifiques du curare: ce «scalpel chimique», entre les mains de ses successeurs, donne naissance à de nouvelles disciplines qui connaissent de nos jours un développement spectaculaire: l’électrophysiologie, la neuropharmacologie, la pharmacochimie. Cependant, pour que le curare devienne un médicament, il a fallu le concours d’explorateurs, de géographes, d’ethnographes, de naturalistes, de botanistes, de chimistes, de physiologistes, de pharmacologistes, de médecins, de chirurgiens, de pharmaciens, de commerçants et d’industriels et pour qu’il trouve sa principale utilisation, il fallut qu’un psychiatre mette le doigt sur un besoin essentiel des chirurgiens auquel il répondait parfaitement et qu’un anesthésiste le mette en pratique.

Encyclopédie Universelle. 2012.